Little Mac precisa enfrentar adversários pitorescos no ringue a caminho de destronar o campeão Mr. Dream neste relançamento de Mike Tyson's Punch-Out!! A jogabilidade no ringue acontece em um ponto fixo, atrás de Little Mac. Ele é menor que seus oponentes, o que permite ao jogador ver claramente os dois boxeadores. Little Mac pode socar o corpo com a mão esquerda usando B e com a direita usando A. Combinado com CIMA, ele lança um soco no rosto.
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